线粒体蛋白稳态失衡严重威胁机体健康并引发衰老，当线粒体遭受损伤时， UPRmt作为进化保守的质量控制途径可在线虫、果蝇和灵长类动物中诱导线粒体伴侣蛋白和蛋白酶的表达，从而维持线粒体的蛋白酶稳态并延长寿命。因此，了解UPRmt的分子机制对线粒体相关疾病的精准干预和延长寿命至关重要。然而，由于UPRmt激活机制复杂、效应多元，加上活体亚细胞动态观测手段的限制，近年来对UPRmt的研究主要专注在线虫领域，对哺乳动物细胞亚细胞水平、分子水平UPRmt的激活机制却少有人回答。
2025年12月8 日，中国科学院大学郭玉婷研究团队在《Protein & Cell》杂志上发表了题为“Spatiotemporal Ca²⁺ Nanodomain Remodeling at MERCS Regulates Mitochondrial Proteostasis”的研究论文。该研究运用自主研发的高时空分辨率GI/3D-SIM成像技术，揭示了线粒体-内质网接触位点（MERCS）通过调控局部钙瞬变，进而激活线粒体应激响应（UPRmt）并维持细胞稳态的分子机制，为神经退行性疾病的治疗提供了新思路。
研究团队通过构建MERCS增强（REDMAP）与缺失（MFN2 KO、GRP75 KD）的细胞模型，结合活细胞超分辨动态成像与分子生物学手段，在单线粒体水平发现MERCS的增强可限制线粒体钙外流，减少mPTP开放，进而激活UPRmt（图1）。
图1. 单线粒体观测MERCS调控线粒体钙外排
进一步机制研究表明，MERCS介导的钙滞留通过两条并行通路激活UPRmt：1）通过超分辨成像等技术，研究者发现线粒体钙外排受阻，ATF5向线粒体的运输效率降低，进而导致转录因子ATF5从线粒体向核内转位，启动应激相关基因表达；2）通过染色质结构分析、ChIP-qPCR、ATAC-seq等高通量测序和蛋白质定量分析方法，研究者发现钙敏感激酶CAMK4驱动组蛋白H3K27乙酰化，重塑染色质开放性，协同增强UPRmt相关基因转录。
基于上述发现，团队进一步检验了UPRmt对阿尔兹海默症（AD）发展的调控作用。UPRmt的“钙-转录-表观”三重调控轴在AD细胞模型（APPswe-N2a）中表现出显著的神经保护作用：通过药物（CsA）或遗传（CypD- KD）手段抑制mPTP开放可激活UPRmt，从而有效缓解Aβ1-42诱导的线粒体功能障碍与细胞凋亡。
综上，该研究首次系统阐明了MERCS通过调控纳米尺度钙信号，整合转录与表观遗传程序以维持线粒体蛋白稳态的机制，不仅深化了对细胞器间通讯的理解，也为AD等蛋白质毒性疾病的干预策略提供了新靶点（图2）。
图2. UPRmt激活机制示意图
本研究由中国科学院大学完成，博士研究生吕亚男、硕士研究生赵雪靖和中国科学院物理所研究员李迪为共同第一作者。中国科学院大学生命科学学院博士生导师郭玉婷为该研究的通讯作者。
原文链接：https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwaf109/8374226
