近日，中国科学院大学生命科学学院陆忠兵教授团队在肝纤维化机制研究与转化应用领域取得重要突破。其研究成果 “ZIP4 Protects Against CCl4-Induced Liver Fibrosis by Regulating Zinc Homeostasis, Oxidative Stress, and Ferroptosis” 已被国际自由基与氧化应激领域权威期刊 Free Radical Biology & Medicine 正式在线发表。
肝纤维化是各类慢性肝损伤共同驱动的渐进性病理过程，以细胞外基质过度沉积、肝脏正常结构破坏为核心特征，是走向肝硬化、肝癌的关键中间环节。全球超8亿慢性肝病患者面临纤维化进展风险，而临床尚缺乏安全有效的直接抗纤维化药物，一旦进展为晚期肝病，治疗手段有限、预后极差，给社会与家庭带来沉重负担。
锌是维持肝脏氧化还原平衡、免疫稳态与细胞存活的必需微量元素。大量临床证据表明，慢性肝病患者普遍存在锌缺乏，且锌水平越低，肝纤维化程度越重。但锌转运蛋白如何调控纤维化进程、关键分子靶点是什么，一直是领域内尚未破解的关键科学问题。其中，锌摄取关键转运蛋白 ZIP4 虽被报道在肝癌中高表达，但其在癌前纤维化阶段的功能与机制却长期未知。
针对这一重要空白，陆忠兵团队联合临床样本、基因编辑动物模型、体外细胞实验与药物干预体系，开展了系统性研究，首次完整阐明 ZIP4 是肝纤维化的关键内源性保护因子：在临床纤维化肝组织中，ZIP4 表达显著降低，与纤维化进程密切相关；肝细胞特异性敲除 ZIP4 会显著加重 CCl₄ 诱导的肝损伤、炎症浸润与胶原沉积；肝脏过表达 ZIP4 则可明显缓解肝损伤、抑制纤维化进展。机制研究进一步揭示，ZIP4 通过维持肝脏锌稳态，上调抗氧化酶系统（PRDXs、SODs）、抑制氧化应激，并靶向调控 p53/SLC7A11/SLC40A1/GPX4 信号轴，阻断肝细胞铁死亡，从而从源头上抑制肝纤维化的发生发展。更具转化价值的是，团队成功筛选并验证了一种可快速走向临床的联合干预方案：葡萄糖酸锌（Zn‑Glu）联合 GCN2 抑制剂（GCN2iB），可协同上调肝脏 ZIP4 表达、恢复胞内锌水平、抑制铁死亡，在小鼠模型中显著减轻肝损伤与纤维化程度，为临床抗纤维化提供了安全、可及的新策略。
该研究首次构建 “ZIP4— 锌稳态 — 氧化应激 — 铁死亡 — 肝纤维化” 完整调控网络，突破了传统锌剂仅作为营养补充的认知局限，将 ZIP4 确立为肝纤维化全新潜在治疗靶点，为阻断慢性肝病向肝硬化、肝癌进展提供了新理论、新靶点与新方案。
研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金及中央高校基本科研业务费资助。国科大生命科学学院硕士生罗家俐、已毕业博士于卓然和目前在中国人民解放军海军军医大学工作的国科大毕业生高俊灵为共同第一作者，生命科学学院陆忠兵教授为通讯作者。
